formacion de hemoglobina

FORMACION DE HEMOGLOBINA

La síntesis de hemoglobina comienza en los proeritroblastos y continúa incluso en el estadio de reticulocito de los eritrocitos. Luego, cuando los reticulocitos dejan la medula ósea y pasan al torrente sanguíneo, continúan formando mínimas cantidades de hemoglobina durante otro día más o menos hasta que se convierten en un eritrocito maduro.

La figura 32-5 muestra los pasos químicos básicos en la formación de la hemoglobina. En primer lugar, la succinil CoA, formada en el ciclo metabólico de Krebs (como se explica en el capítulo 67), se une a la glicina para formar una molécula de pirrol. A su vez, cuatro pirroles se combinan para formar la protoporfirina IX, que a su vez se combina con el hierro para formar la molécula de hemo. Finalmente, cada molécula de hemo se combina con una cadena polipeptidica larga, una globina sintetizada por ribosomas, formando una subunidad de hemoglobina llamada cadena de hemoglobina (fig. 32-6). Cada cadena tiene una masa molecular de 16.000; cuatro de ellas se unen a su vez mediante enlaces débiles para formar la molécula de hemoglobina completa.

Hay varias variaciones ligeras en las diferentes subunidades de cadenas de hemoglobina, dependiendo de la composición en aminoácidos de la porción polipeptidica.

 Los diferentes tipos de cadenas se denominan cadenas alfa, cadenas beta, cadenas gamma y cadenas delta. La forma más común de hemoglobina en el ser humano adulto, la hemoglobina A, es una combinación de dos cadenas alfa y dos cadenas beta. La hemoglobina A tiene un peso molecular de 64.458.

Debido a que cada cadena de hemoglobina tiene un grupo protésico hemo que contiene un átomo de hierro, y debido a que hay cuatro cadenas de hemoglobinas en cada molécula de hemoglobina, encontramos cuatro átomos de hierro en cada molécula de hemoglobina; cada uno de ellos se une mediante enlaces débiles a una molécula de oxigeno, lo que supone un total de cuatro moléculas de oxigeno (u ocho átomos de oxigeno) que puede transportar cada molécula de hemoglobina.

Los tipos de cadenas da hemoglobina en la molécula de hemoglobina determinan la afinidad de unión de la hemoglobina por el oxigeno. Las anomalías en las cadenas pueden alterar también las características físicas de la molécula de hemoglobina. Por ejemplo, en la anemia falciforme, el aminoácido valina sustituye al acido glutamico en un punto de cada una de las dos cadenas beta. Cuando este tipo de hemoglobina se expone a cantidades bajas de oxigeno, forma cristales alargados dentro de los eritrocitos que alcanzan a veces 15am de longitud. Esto imposibilita prácticamente el paso de las células a través de muchos capilares pequeños y es probable que los extremos afilados de los cristales rompan las membranas celulares, lo que provoca la anemia falciforme.

COMBINACIÓN DE LA HEMOGLOBINA CON EL OXIGENO

La característica más importante de la molécula de hemoglobina es su capacidad para combinarse mediante enlaces débiles y reversibles con el oxigeno. Esta capacidad se comenta en el capítulo 40 en relación con la respiración porque la principal función de le hemoglobina en el organismo es combinarse con el oxigeno en los pulmones y después liberar esta oxigeno fácilmente en los capilares de los tejidos periféricos, donde la tensión gaseosa del oxigeno es mucho menor que en los pulmones.

El oxigeno no se combina con los dos enlaces positivos del hierro en la molécula de hemoglobina. En cambio, se une débilmente con uno de los también conocidos como enlaces de coordinación del átomo de hierro. Se trata de un enlace extremadamente débil, por lo que la combinación puede revertirse fácilmente. Además, el oxigeno no se convierte en oxigeno iónico sino que se transporta en forma de oxigeno molecular (compuesto de dos átomos de oxigeno) a los tejidos donde, debido a su combinación débil y fácilmente reversible, se libera a los líquidos tisulares en forma de oxigeno molecular en lugar de oxigeno iónico.

METABOLISMO DEL HIERRO

Debido a que el hierro es importante para la formación no solo de la hemoglobina sino también de otros elementos esenciales del organismo (p. ej., mioglobina, citocromos, citocromo oxidasa, peroxidasa, catalasa), es importante conocer los medios mediante los cuales el organismo utiliza el hierro. La cantidad total del hierro en el organismo es de una media de 4-5g. y el 65% está en forma de hemoglobina. Alrededor del 4% está en forma de mioglobina, el 1% de diversos compuestos del hemo que favorecen la oxidación intracelular, el 0,1% combinado con la proteína transferrina en el plasma sanguíneo y el 15-30% se almacena para su uso posterior, sobre todo en el sistema reticuloendotelial y en las células del parénquima hepático, sobre todo en forma de ferritina.

TRANSPORTE Y ALMACÉN DEL HIERRO.- el transporte, almacén y metabolismo del hierro en el organismo se muestra en el diagrama de la figura 32-7 y pueden explicarse como sigue. Cuando el hierro se absorbe del intestino delgado, se combina inmediatamente en el plasma sanguíneo con una globulina, la apotransferrina, para formar transferrina, que después se transporta al plasma. El hierro se une débilmente a la transferrina y, en consecuencia, puede liberarse en cualquier célula tisular en cualquier punto del cuerpo. El exceso de hierro en la sangre se deposita especialmente en los hepatocitos y menos en las células reticuendoteliales de la medula ósea

En el citoplasma celular, el hierro se combina sobre todo con una proteína, la apoferritina, para formar ferritina. La apoferritina tiene un peso molecular de unos 460.000 y cantidad variables de hierro pueden combinarse en grupos de radicales de hierro con esta gran molécula; luego la ferritina puede contener solo una pequeña cantidad de hierro o una gran cantidad. Este hierro almacenado en forma de ferritina se llama hierro de depósito.

Cantidades menores de hierro en la reserva están en una forma muy insoluble llamada hemosiderina. Esto es especialmente cierto cuando la cantidad total de hierro del organismo es mayor de la que puede acomodar la reserva de apoferritina. La hemosiderina se acumula en las células en forma de grandes cúmulos que pueden observarse con microscopia en forma de partículas grandes. Por el contrario, las partículas de ferritina son tan pequeñas y están dispersas que solo se pueden ver en el citoplasma celular mediante microscopia electrónica.

Cuando la cantidad de hierro en el plasma se reduce mucho, parte del hierro de la reserva de la ferritina se libera fácilmente y se transporta en forma de transferrina en el plasma hasta las zonas del organismo donde se necesita. Una característica única de la molécula de transferrina es que se une fuertemente a receptores presentes en las membranas celulares de los eritroblastos en la medula ósea. Después, junto a su hierro unido, lo ingieren los eritroblastos mediante endocitosis. Allí la transferrina deja el hierro directamente en la mitocondria, donde se sintetiza el hemo. En las personas que no tienen cantidad adecuadas de transferrina en la sangre, la imposibilidad de transportar el hierro a los eritroblastos de esta forma puede provocar una anemia hipocromica grave(es decir, eritrocitos que contienen mucha menos hemoglobina de lo normal).

Cuando los eritrocitos han acabado su ciclo vital de unos 120dias y son destruidos, la hemoglobina libera de las células es ingerida por las células monocitomacrofagicas. Allí se libera el hierro y se almacena sobre todo en la reserva de ferritina para usarla cuando sea necesario para la formación de hemoglobina nueva.

PERDIDA DIARIA DE HIERRO.- un varón excreta unos 0,6mg de hierro al día, sobre todo en las heces. Se pierden cantidades adicionales de hierro cuando se produce una hemorragia. En una mujer, la pérdida menstrual adicional de sangre lleva las pérdidas a largo plazo de hierro a una media de 1,3mg/día.

ABSORCIÓN DE HIERRO EN EL APARATO DIGESTIVO

El hierro se absorbe en todo el intestino delgado, sobre todo mediante el siguiente mecanismo. El hígado secreta cantidades moderadas de apotransferrina en la bilis, que fluye a través de la vía biliar hasta el duodeno. Aquí la apotransferrina se une al hierro libre y también a ciertos compuestos que lo contienen, como la hemoglobina y la mioglobina de la carne, dos de las fuentes de hierro más importantes de la dieta. Esta combinación se llama transferrina. Esta es a su vez atraída a receptores presentes en las células epiteliales intestinales a los que se une. Después, la molécula de transferrina, que lleva su almacén de hierro, es absorbida mediante pinocitosis por las células epiteliales y después liberada a los capilares sanguíneos que hay debajo de estas células en forma de transferrina plasmática.

La absorción intestinal de hierro es muy lenta, con una intensidad máxima de solo unos miligramos diarios. Esto significa que, incluso con tremendas cantidades de hierro en los alimentos, solo se absorben proporciones pequeñas.

REGULACIÓN DEL HIERRO CORPORAL TOTAL MEDIANTE LA REGULACIÓN DE LA ABSORCIÓN.-  cuando el organismo está saturado de hierro de manera que casi toda la apoferritina de las zonas de almacén del hierro esta ya combinada con el tino. Por el contrario, cuando los almacenes de hierro se han vaciado, la absorción puede acelerarse probablemente cinco o más veces sobre lo normal. De este modo, el hierro corporal total se regula sobre todo modificando la velocidad de absorción.

EL CICLO VITAL DE LOS ERITROCITOS ES DE UNOS 120DIAS

Cuando los eritrocitos salen de la medula osa hacia el sistema circulatorio, suelen circular una media de 120dias antes de ser destruidos. Aunque los eritrocitos maduros no tienen núcleo, mitocondrias ni retículo endoplasmico, tienen enzimas citoplasmicas capaces de metabolizar la glucosa y formar pequeñas cantidades de ATP. Estas enzimas también: 1) mantienen la flexibilidad de a membrana célula; 2) mantienen el transporte de iones en la membrana; 3) mantienen el hierro de la hemoglobina en la forma ferrosa en lugar de en férrica, y 4) impiden la oxidación de las proteínas en los eritrocitos. Incluso así, los sistemas metabólicos de los eritrocitos viejos son cada vez menos activos y más frágiles, probablemente porque sus procesos vitales se desgastan.

Una vez que la membrana del eritrocito se hace frágil, la célula se rompe durante el paso a través de algunos puntos rígidos de la circulación. Muchos de los eritrocitos se autodestruyen en el bazo, donde son exprimidos a través de la pulpa roja esplénica. Allí los espacios entre los cuales debe pasar la mayoría de los eritrocitos, tienen solo un diámetro de 3am, comparados con los 8am del eritrocito. Cuando se extirpa el bazo, el número de eritrocitos anormales viejos que circula en la sangre aumenta considerablemente.

DESTRUCCIÓN DE LA HEMOGLOBINA.- cuando los eritrocitos estallan y liberan su hemoglobina, esta es fagocitada casi de inmediato por los macrófagos en muchas partes del organismo, pero en especial en las células de Kupffer del hígado y en los macrófagos del bazo y de la medula ósea.

Durante las siguientes horas o días, los macrófagos liberan el hierro de la hemoglobina y vuelve de nuevo a la sangre, para su transporte por medio de la transferrina a la medula ósea para la producción de eritrocitos nuevos o al hígado u otros tejidos para su almacén en forma de ferritina. La porción porfirina de la molécula de hemoglobina es convertida por los macrófagos, pos medio de una serie de pasos, en el pigmento biliar bilirrubina, que se libera a la sangre y después se libera del organismo mediante secreción hepática a la bilis; esto se expone en relación con la función hepática en el capítulo 70.

ANEMIAS

Anemia significa deficiencia de hemoglobina en la sangre, lo que puede deberse a que hay muy pocos eritrocitos o muy poca hemoglobina en ellos. Algunos tipos de anemia y sus causas fisiológicas son las siguientes.

ANEMIA POR PÉRDIDA DE SANGRE.- Tras una hemorragia rápida, el organismo sustituye la porción liquida del plasma en 1-3dias, pero esto deja una concentración baja de eritrocitos. Si no se produce una segunda hemorragia, la concentración de eritrocitos suele normalizarse en 3 a 6semanas. En las perdidas continuas de sangre, una persona no puede con frecuencia absorber suficiente hierro de los intestinos como para formar hemoglobina tan rápidamente como la pierde. Entonces los eritrocitos se producen mucho más pequeños de lo normal y tienen muy poca hemoglobina dentro, lo que da lugar a una anemia hipocromica microcitica, que se muestra en la figura 32-3.

ANEMIA APLASICA.- aplasia de la medula ósea significa falta de función en la medula ósea. Por ejemplo, una persona expuesta a altas dosis de radiación o a quimioterapia por tratamiento del cáncer puede sufrir daños en las células madre de la medula ósea, seguido en unas semanas de anemia. Además, dosis elevadas  de ciertos productos químicos tóxicos, como los insecticidas o el benceno de la gasolina, pueden provocar el mismo efecto. En trastornos autoinmunitarios, como el lupus eritematoso, el sistema inmunitario empieza a atacar a células sanas, como las células madre de la medula ósea, lo que puede conducir a anemia aplasica. En aproximadamente la mitad de los casos se desconoce la causa, en un trastorno que se denomina anemia aplasica idiopática.

Las personas con anemia aplasica grave suelen morir, salvo que reciban tratamiento con transfusiones sanguíneas, que pueden elevar temporalmente la cantidad de eritrocitos, o un trasplante de medula ósea.

ANEMIA MEGALOBLASTICA.- basándonos en los comentarios precios sobre la vitamina B12, el acido fólico y el factor intrínseco de la mucosa gástrica, podemos comprender con facilidad que la perdida de cualquiera de ellos puede reducir la reproducción del os eritroblastos en la medula ósea. Como resultado, los eritrocitos crecen demasiado grandes, con formas extrañas, y se denominan megaloblastos. De este modo, la atrofia de la mucosa gástrica, como ocurre en la anemia perniciosa, o la perdida de todo el estomago, como ocurre tras una gastrectomía quirúrgica total, pueden llevar a una anemia megaloblastica. Además, los pacientes que tienen esprue intestinal, donde se absorben mal el acido fólico, la vitamina B12, y otros compuestos vitamínicos B, sufren a menudo anemia magaloblastica. Debido a que en estos estados los eritroblastos no pueden proliferar tan rápidamente como para formar un número normal de eritrocitos, los eritrocitos que se forman tienen casi todos unos tamaños excesivos, formas raras y membranas frágiles. Estas células se rompen con facilidad, dejando a la persona con un número inadecuado de eritrocitos.

ANEMIA HEMOLÍTICA.- diferentes anomalías de los eritrocitos, muchas de las cuales son hereditarias, hacen frágiles a las células, de manera que se rompen fácilmente cuando atraviesan los capilares, en especial los del bazo. Aunque el número de eritrocito frágil es tan corto que las células se destruyen más rápidamente de lo que se forman, y se produce una anemia grave.

En la esferocitosis hereditaria, los eritrocitos son muy pequeños y esféricos en lugar de discos bicóncavos. Estas células no pueden soportar las fuerzas de compresión porque no tienen la estructura de membrana normal flexible ni la forma de bolsa de los discos bicóncavos. Al pasar a través de la pulpa esplénica y otros lechos vasculares rígidos, se rompen con mayor facilidad ante una compresión incluso ligera.

En la anemia falciforme, que está presente en el 0,3-1% de los sujetos de África occidental y de raza negra estadounidense, las células tienen un tipo anormal de hemoglobina llamada hemoglobina S, que contiene cadenas beta defectuosas en la molécula de hemoglobina , como se explico entes en el capitulo. Cuando esta hemoglobina se expone a concentraciones bajas de oxigeno, precipita en cristales largos dentro de los eritrocitos. Estos cristales alargan la célula y le dan el aspecto de hoz en lugar de disco bicóncavo. La hemoglobina precipitada también lesiona la membrana celular, de manera que las células se hacen muy frágiles y se produce una anemia grave. Estos pacientes experimentan con frecuencia un circulo vicioso de acontecimientos llamado crisis falciforme, en la cual una tensión baja de oxigeno en los tejidos provoca la formación de la forma de hoz, lo que provoca la rotura de los eritrocitos y, a su vez, una reducción de células en forma de hoz y destrucción celular. Una vez que empieza el proceso, progresa con rapidez y da lugar finalmente a una reducción intensa de los eritrocitos en unas horas y, en algunos casos, la muerte.

En la eritroblastosis fetal, los eritrocitos fetales que expresan el Rh son atacados por anticuerpos de la madre que no expresa el Rh, lo que provoca su rotura y hace que el niño nazca con una anemia grave. Esto se expone en el capítulo 35 en relación con el factor Rh de la sangre. La formación extremadamente rápida de eritroblastosis fetal da lugar a que se libere un gran número de blastos de eritrocitos desde la medula ósea a la sangre.

EFECTOS DE LA ANEMIA SOBRE LA FUNCIÓN DEL SISTEMA CIRCULATORIO

La viscosidad de la sangre, que se expuso en el capítulo 14, depende en gran medida de la concentración sanguínea de eritrocitos. En la anemia grave, la viscosidad sanguínea puede reducirse hasta 1,5 veces la del agua en lugar del valor normal de alrededor de 3. Esto reduce la resistencia al flujo sanguíneo en los vasos sanguíneos periféricos, de manera que una cantidad mucho mayor de lo normal fluye a través de los tejidos y vuelve al corazón, lo que aumenta mucho el gasto cardiaco. Además, la hipoxia debida a un menor transporte de oxigeno por la sangre hace que los vasos sanguíneos de los tejidos periféricos se dilaten, lo que permite un mayor incremento del retorno de sangre al corazón y un aumento del gasto cardiaco a un nivel todavía mayor, a veces tres o cuatro veces con respecto a lo normal. Luego uno de los principales efectos de la anemia es el gran aumento del gasto cardiaco, así como el aumento del trabajo de bombeo cardiaco.

El aumento del gasto cardiaco en la anemia compensa en parte el menor efecto de transporte de oxigeno de la anemia, porque aunque cada unidad de sangre transporta solo pequeñas cantidades de oxigeno, el flujo sanguíneo puede aumentar lo suficiente para llevar cantidades de oxigeno casi normales a los tejidos. Pero cuando una persona con anemia comienza hacer ejercicio, el corazón no es capaz de bombear cantidades muchos mayores de sangre de las que está ya bombeando. En consecuencia, durante el ejercicio, lo que aumenta mucho las demandas tisulares de oxigeno, se produce una hipoxia tisular extrema, y puede aparecer una insuficiencia cardiaca aguda.

POLICITEMIA

POLICITEMIA SECUNDARIA.-cuando el tejido se vuelve hipoxico porque hay poco oxigeno en el aire respirado, como en altitudes elevadas, o porque el oxigeno no llega a los tejidos, como en la insuficiencia cardiaca, los órganos hematopoyéticos producen automáticamente grandes cantidades de eritrocitos. Este trastorno se denomina policitemia secundaria, y el recuento de eritrocitos suele aumentar a 6-7 millones/mm3, alrededor de un 30% por encima de lo normal.

Un tipo común de policitemia secundaria, llamada policitemia fisiológica, aparece en nativos que viven a altitudes de 4.300-5.600m, donde el oxigeno atmosférico es muy bajo. El recuento sanguíneo es generalmente de 6-7 millones/mm3; esto permite a estas personas realizar niveles razonablemente altos de trabajo en una atmosfera rarificada.

POLICITEMIA VERA (ERITREMIA).-además de aquellas personas que tienen policitemia fisiológica, otras tienen un trastorno patológico conocido como policitemia vera, en el que el recuento de eritrocitos puede ser de 7-8 millones/mm3 y el hematocrito del 60-70% en lugar del 40-45% normal. La policitemia vera se debe a una aberración genética en las células hemocitoblasticas que producen eritrocitos. Los blastos no dejan de producir eritrocitos cuando ya hay demasiadas células presentes. Esto da lugar a una producción excesiva de eritrocitos de la misma forma que un tumor de mama produce en exceso un tipo especifico de célula mamaria. Esto suele provocar también una producción excesiva de leucocitos y plaquetas.

En la policitemia vera no solo aumenta el hematocrito, sino el volumen sanguíneo total, a veces al doble de lo normal. Por ello, todo el sistema vascular se ingurgita. Además, muchos capilares sanguíneos se taponan por la viscosidad de la sangre; esta viscosidad aumenta en la policitemia vera a veces desde 3 veces la viscosidad del agua, lo normal, a 10 veces.

EFECTO DE LA POLITEMIA SOBRE LA FUNCIÓN DEL APARATO CIRCULATORIO.-debido a la mayor viscosidad de la sangre en la policitemia, la sangre fluye a través de los vasos sanguíneos periféricos lentamente. De acuerdo con los factores que regulan el retorno de sangre al corazón, como se comento en el capitulo20, el aumento de la viscosidad sanguínea reduce el retorno venoso al corazón. Por el contrario, el volumen sanguíneo aumenta mucho en la policitemia, lo que tiende a aumentar el retorno venoso. En realidad, el retorno venoso en la policitemia no es muy diferente del normal, porque estos dos factores se  neutralizan más o menos entre sí.

La presión arterial también es normal en la mayoría de las personas con policitemia, aunque en alrededor de un tercio de ellos se eleva la presión arterial. Esto significa que los mecanismos reguladores de la presión arterial pueden compensar habitualmente la tendencia del aumento de la viscosidad sanguínea a incrementar la resistencia periférica y, por tanto, a aumentar la presión arterial. Pero más allá de ciertos límites, esta regulación fracasa y aparece la hipertensión.

El color de la piel depende en gran medida de la cantidad de sangre que hay en el plexo venoso subpapilar de la piel. En la policitemia vera la cantidad de sangre pasa lentamente a través de los capilares sanguíneos antes de entrar en el plexo venoso, se desoxigena una cantidad mayor de lo normal de hemoglobina. El color azul de toda esta hemoglobina oxigenada. Por tanto, una persona con policitemia vera tiene habitualmente una complexión rubicunda con un tinte azulado (cianótico) en la piel.